糖尿病影响着超过 5 亿人，2021 年夺走 670 万条生命。据估计，未来 20 年内将增加 670% 以上的患者，但糖尿病的治疗面临诸多局限。

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胰岛素虽然可以挽救全球约 5.37 亿成人糖尿病患者的生命，但绝大多数患者负担不起，且有一定风险：最近的临床研究表明，通过胰岛素笔注射，迅速到达血液的胰岛素会导致低血糖或血糖水平低于健康范围。而自动胰岛素泵虽然可以精确递送，但价格昂贵，且仅适用于一小部分患者。

近日，Biomaterials发表了由宾夕法尼亚大学牙科医学院Henry Daniell教授领导的一项研究成果：“Affordable oral proinsulin bioencapsulated in plant cells regulates blood sugar levels similar to natural insulin”。未来，基于植物的口服胰岛素原有望解决现行胰岛素注射的缺点。

Daniell长期以来从事研究由植物制造的蛋白质的用途。他曾在 2015 年发表的一项研究中首次证明了由生菜制成的血友病低成本药物的商业可行性；他还致力于研究植物性药物，以治疗肺动脉高压、阿尔茨海默病、脊髓灰质炎和牙菌斑，并创造了一种植物性“口香糖”，可减少唾液中 COVID-19 的病毒载量。

▲图 | 当前和未来的胰岛素给药方法和全球使用百分比（来源：[2]）

在利用植物生产胰岛素原的工作中，研究人员首先鉴定了人类胰岛素基因，然后使用Daniell所谓的“基因枪”将基因穿过坚韧的植物细胞壁递送进植物细胞，之后将胰岛素基因整合到植物（即生菜）基因组，由此产生的种子永久保留胰岛素基因。生菜长成后被冷冻干燥、研磨，按照 FDA 监管指南进行口服药物的制备。

这个过程与传统胰岛素生产方式有很大不同。传统方式利用细菌或酵母细胞表达胰岛素，其发酵、纯化、运输、储存，每一步都十分昂贵。植物生产方法消除了对昂贵、复杂的实验室设备的需求，并使产品在室温下具有稳定性。

除了价格和保质期，该研究也克服了给药方式相关的挑战，如给药后血糖过低、局部疼痛、注射部位感染等。而在植物为载体的口服方式中，植物细胞壁可以保护胰岛素免受胃酸和消化酶的影响。释放出的胰岛素通过肠-肝轴输送到肝脏，像天然胰岛素的作用途径一样。

在糖尿病小鼠的试验中，研究团队发现植物性胰岛素在摄入后 15 分钟内起效，这与天然分泌的胰岛素非常相似。相比之下，胰岛素注射治疗则导致短暂性低血糖。“低血糖的风险是当前输送系统的最大缺点之一，甚至可能导致昏迷。”Daniell说。

更为重要的是，该口服胰岛素补充了曾经人造胰岛素所不含的 C 肽。

虽然临床胰岛素已经使用了几十年，但它缺少天然胰岛素中三种肽中的 C 肽。C 肽在糖尿病相关神经病变和肾病中具有多种重要作用，在糖尿病治疗中有益于治疗视网膜、肾脏和心血管系统疾病。血清 C 肽水平升高意味着胰岛素剂量需求量更低、血糖控制率更高、糖尿病酮症酸中毒发生率更低。

展望未来，Daniell计划在犬类（许多犬类患有糖尿病）和人类受试者中测试植物性胰岛素。

“通过这个输送系统，我们改变了整个范式，而不仅仅是胰岛素。”Daniell说。最近，FDA 对花生粉作为口服免疫治疗药物以及 CTB-ACE2（由生菜叶绿体表达，用于预防 SARS-CoV-2 的感染和传播，以口香糖的形式咀嚼服用）I/II 期人体临床试验（NCT05433181）的批准，预示着口服胰岛素原也将有可能推向临床。

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